Page 40 - 《华中农业大学学报（自然科学版）》2022年第5期
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               应用，但是仍然有许多因素限制着 GWAS 的发展。 问题。
               GWAS 研究检测到的关联位点一般很少，而且关联                             3）稀有等位频率。GWAS 鉴定关联性位点是以
               的位点仅能解释很少一部分性状变异。而未能检测                           等位基因频率（allel frequency）为基础，低频率的等位
               到的遗传关联位点占有很大一部分比例                   ［14］ ，丢失的    基因遗传变异对研究群体的影响较小，但还有部分
               部分遗传变异位点主要由以下３个因素导致。                             低频率的等位基因对性状有很大的影响                  ［21］ 。目前，
                   1）结构变异。一般情况下，复杂性状的差异不                        与变异显著相关的遗传变异位点容易被识别，但是
               是由一个位点的遗传变异引起，还可能受到结构变                           这些位点仅与少量表型性状相关联。然而，从遗传
               异的影响，如拷贝数变异（copy number variations， 学和进化学的角度来看，绝大多数等位基因突变都
                    ［15］
               CNV） 。最初统计方法的不完备和粗糙的基因分                          是低频的，控制复杂性状的遗传变异关联位点一般
                                                                                                ［22］
               型方法等条件限制了 GWAS 研究，在许多 GWAS 研                     也是低频的，即稀有变异（rare variant） 。相关研究
               究中忽略了结构变异的功能。随着 GWAS研究的不                         得出了稀有变异与复杂性状之间的关联                  ［23］ ，也提出
               断发展和传播，众多 GWAS 研究开始关注拷贝数引                        了鉴定稀有变异的研究方法            ［24］ 。
               起的变异。但是，研究主要集中在人类和动物研究                           1.2  关联分析的优势与不足
               中的 CNV 与性状关联性。但是，除水稻、玉米等模                            QTL 和 GWAS 都是基于群体的遗传图谱来研
               式植物中关于 CNV 的研究较多，有关 CNV 对植物                      究群体间个体的复杂性状，二者有许多异同点。数
               性状变异的研究报道比较少。                                    量性状位点（QTL）定位的连锁分析是 GWAS 等关
                   2）上 位 效 应 和 环 境 效 应 。 据 统 计 ，大 多 数           联研究的直接先驱，这就意味着 GWAS比 QTL 研究
               GWAS 研究没有关注不同遗传变异位点之间的相互                         结果更为精确。连锁图谱不是将个体组合成一个不
               作用以及遗传位点和环境之间的相互作用                    ［16］ 。Zuk  同 的 GWAS 面 板 ，而 是 研 究 具 有 已 知 关 系 的 个
               等 ［17］ 认为不同基因之间的互作是造成关联位点丢失                      体 ［25］ 。例如，对作物的连锁定位分析通常是使用双
               的一个重要原因。随着对 GWAS 研究的不断深入， 亲本杂交产生的后代，无论是 F 2 个体还是重组自交
               Wei 等 ［18］ 提出了鉴定上位基因间互作的方法。但                     系（RILs）。由于 QTL 研究的个体在家系中亲缘关
               是，要通过几百万甚至是上亿次的显著性检验鉴定                           系较近，发生的重组较少，因此，存在较大的连锁块，
               关联位点，对统计方法和计算机计算能力的选择甚                           意味着所使用的遗传标记不必像 GWAS中使用的遗
               为重要。目前，研究 GWAS 遗传变异位点的上位基                        传标记那样密集，以确保检测到含有研究位点的基
               因间的互作方法通常分为分为两步。首先，基于全                           因 组 区 域 ，同 时 也 意 味 着 QTL 对 群 体 选 择 要 比
               基因组水平运用一种全局搜索方法对成对的互作基                           GWAS 苛刻。一旦发现并验证了一个 QTL，该区域
               因进行快速搜索，结果为成对基因的 1个子集；然后， 就可以被用于精细定位和 QTL 克隆。在下一代测
               鉴定子集内标记遗传位点之间的互作关系，最终得                           序技术出现之前，这是 1 个相当大的优势。1988 年，
               到具有显著性的互作位点           ［18］ 。                     在番茄中进行了第 1 次全基因组 QTL 分析              ［26］ ，比第
                   复杂性状不仅受到基因位点之间互作的影响同                         1个 GWAS发表早了 14 a。发展到今天，连锁分析和
               时也会受到不同环境条件的影响，在 GWAS 研究中                        GWAS互补，可以用来解析不同群体中的复杂性状。
               未能通过遗传相关性解释的关联位性点可能是由于                               尽管连锁分析是解析复杂性状的主要方法，但
               没有考虑基因和环境之间的互作。因此，需要结合                           关联研究的潜在价值也受到了重视。与连锁分析相
               样本大小、试验设计和基因型等众多因素来考虑基                           比，关联分析的优势包括不需要进行杂交实验                   ［27］ ，增
               因与环境之间的互作对于 GWAS 研究的影响。在                         加了检测效应较小基因的能力，并提高较小 LD 块的
               GWAS 的相关研究中，虽然已经提出有关研究基因                         分辨率。然而，对高密度基因型的需求，意味着在三
               与环境之间互作的研究方法和实验方案，并取得一                           代测序发展之前进行的第 1 个关联研究只能关注于
               定的成果    ［19］ ，但是，已提出的基于上位效应和环境效                  基因组的小子集，只能研究已经被其他方法确定的
               应背景下的研究方法并不能很好地解决关联性位点                           区域。例如，1 项关于玉米株高和开花时间的早期关
               丢失的问题，也无法有效地估计关联位点的 P 值                   ［20］ 。 联研究集中在之前研究已经确定的候选基因 dwarf8
               因此，未来需要进一步研究解决 GWAS 中出现基因                        上，检测到 dwarf8 及其附近的 123 个多态性位点以
               之 间 和 基 因 与 环 境 之 间 互 作 丢 失 关 联 性 位 点 的          及 141 个全基因组标记       ［28］ 。但是，随着测序技术的
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