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miRNA在乳腺癌中的研究进展  PDF

  • 雷志鑫 ✉
  • 杨海旖
  • 谢浩
  • 环世娇
  • 孙涛垒 ✉
武汉理工大学化学化工与生命科学学院/神经退行性疾病纳米医药湖北省重点实验室，武汉 430070

中图分类号： R ⁃ 05； R282.71； R737.9

最近更新：2024-11-22

DOI：10.13300/j.cnki.hnlkxb.2024.05.017

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摘要

乳腺癌是全球3种最常见的癌症之一，对人类健康构成严重威胁。MicroRNA（miRNA）作为一种基因调控的小分子，可以介导细胞靶基因调控乳腺癌发生和发展进程。本文根据miRNA的来源进行分类并综述了当前已知内源性与外源性miRNA（植物元）的功能特性，并探讨这些miRNA在乳腺癌调控中的作用机制。同时，运用生物信息学预测乳腺癌相关的外源性miRNA潜在靶点，旨在为miRNA在乳腺癌治疗中的应用提供参考。

乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一［

1］。根据流行病学统计，中国女性乳腺癌的发病率和死亡率近年来急剧上升［2］。现有研究表明，非编码RNA（ncRNA），包括微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA），在肿瘤发生和进展中起着重要作用。miRNA是一种高度保守的小型非编码RNA，长度为19~22个核苷酸大小，通过识别同源序列、干扰转录、翻译或表观遗传过程来调节基因表达［3］，这些小分子与许多人类疾病有着密切联系，在基因调控、个体发育和疾病发生过程中起着重要的生理作用，并且能够影响人类癌症的发生和发展，具有重要研究意义。近年来，众多关于癌症的研究中都报告了miRNA在癌症生物学中的相关影响，进一步彰显了miRNA对于肿瘤基因的重要调控作用［4-5］。在乳腺癌研究中，目前已有40多种miRNA被报道与乳腺癌的调控有着密切联系，这些miRNA及其调控蛋白在乳腺癌组织中异常表达，并在促进或抑制乳腺癌的发生和发展中发挥关键作用［6-7］。根据来源，miRNA可被分为内源性miRNA与外源性miRNA。常见的内源性miRNA通过与它们的3′ UTR结合，能够在转录后水平上调或下调乳腺癌靶基因表达。另一方面，外源性miRNA，即植物来源的miRNA，被哺乳动物胃肠道吸收［8］后也能够稳定存在于血液组织中， 这样便可将外源性miRNA作为一种新型乳腺癌生物标记物来预测治疗反应，为乳腺癌的治疗提供新的思路。基于此，本综述总结近年来关于miRNA在乳腺癌中的作用机制和研究进展，探讨miRNA作为诊断和治疗工具的潜力，旨在为未来的研究和临床应用提供思路。

1 miRNA的功能与特性

1.1 内源性miRNA

内源性miRNA，是指存在于人类基因组内的短的非编码RNA，通常在转录后发挥关键调节作用。1个miRNA能够识别2~8个碱基的靶标，并通过直接与目的基因的mRNA结合即靶向mRNA控制靶基因的翻译过程或促进RNA降解，从而完成对一般生物机体内各种基因表达水平的控制，在细胞增殖、凋亡以及分化过程中起重要作用［

9］。miRNA可以同时调控多个基因，基因也可以同时被多个miRNA调控。目前，内源性miRNA调控肿瘤的研究非常广泛。科研人员已倾注大量精力来揭示miRNA作为癌症治疗潜在靶点的重要性，并证实miRNA的生物生成及其功能调控在癌症发生过程中扮演着至关重要的角色［10］。

内源性miRNA调控作用的发生涉及3个主要步骤，如图1所示。首先，RNA聚合酶Ⅱ开始转录基因片段，产生长段mRNA，称为初级miRNA（pri-miRNA）。第2步通过Drosha和DGCR8缩短pri-miRNA以产生70个碱基长的前体miRNA（pre-miRNA）［

11］。第3步pre-miRNA由Exportin-5 蛋白从细胞核内转运到细胞质中被内切核糖核酸酶Drosha和Dicer切割，形成成熟的miRNA链，后附着在AGO-2和R2D2蛋白上形成RNA诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC），行使着miRNA的调节功能，最终将pre-miRNA输出到细胞质［12-13］。成熟miRNA与对应靶基因的3′ UTR区发生碱基配对后，RISC攻击靶miRNA以使miRNA完全降解或减弱其翻译速率，在基因转录后水平调控表达。此外，外源性miRNA在机体内调控基因表达过程与内源性miRNA类似，主要区别是经过了miRNA从植物中吸收到机体的过程。

图1  miRNA的调控过程

Fig.1  The regulation of miRNAs

1.2 外源性miRNA

植物中的外源性miRNA与人体内的内源性miRNA在结构、序列、功能等方面均有不同。通常，哺乳动物miRNA的结合位点位于靶mRNA的3′ UTR，从而阻断mRNA的翻译。与动物miRNA不同，完全或较低数量的错配使得植物miRNA的行为更像RNAi，这通常导致靶mRNA的直接裂解。因此，传统观点认为， miRNA在细胞外环境中是不能稳定存在的，非常容易被降解。但最新研究表明，外源性miRNA能够在哺乳动物的体液中能够稳定循环。Hou等［

14］发现大量在绿叶蔬菜中表达的植物miR156a也在健康人血清中稳定存在，并且以内源性miRNA的方式调节哺乳动物基因翻译。这项研究也表明，外源性miRNA能够通过植物被机体消化、吸收，并存在于动物的血液中。包括miR156a、miR166a和miR168a等多种外源性miRNA在内的植物来源小核酸在人体内非常稳定，在一定程度上可以抵抗高碘酸钠的氧化，而这些食物中的植物miRNA也能够在食物采集、储存、加工等过程中不被降解，并抵抗胃酸的消化而被各种器官所吸收。

传统中药中，以清热解毒、疏风散热为名的金银花常被用于抗菌、抗病毒、抗炎等应用［

15-16］，通过中医手段煎煮过后的金银花液能有效提高人体对病毒的免疫力，但其作用机制却尚未阐明。Zhou等［8］在金银花煎煮液中发现了非典型miRNA的存在，并将这种miRNA命名为miR2911。对金银花进行煎煮后miR2911保持高度稳定，同时，将煎煮后的金银花液喂养给小鼠后，小鼠血液中miR2911含量有着升高趋势，通过生物信息学预测与双荧光素酶报告检测的实验，进一步证明了miR2911可以直接靶向甲型流感病毒多个基因型，进一步阐明金银花煎煮液对病毒调控的机理源自miR2911。“植物元”指一类来源于植物，通过煎煮或其他特殊工艺获得的，对人体健康有益的含有特定序列的微小核酸的功能分子。例如，“2911植物元”指来源于中药金银花或其他植物的花、茎、叶等部分（如茶叶等），含有修饰基团（如甲基化修饰、糖基化修饰等）的微小核酸2911（miR2911）及其衍生物。这些小的非编码RNA的典型作用是通过3′未翻译区域（UTR）中的识别位点影响信使RNA（mRNA），从而调节其稳定性［17-18］。

在哺乳动物血清和血浆中稳定表达的miRNA是由组织和细胞自身产生的，可以作为疾病的一类新的生物标志物，并在细胞间通讯时充当重要的信号分子。Zhang等［

19］证明可以通过饮食摄入植物miR168来抑制其靶向LOX1在肝脏中的表达，这为食物中的miRNA可能影响哺乳动物器官中的基因表达提供了证据。体外和体内的功能分析已证实，miR168a可以与人LDLRAP1基因的mRNA结合，抑制肝脏中LDLRAP2的表达，从而减少小鼠血浆中LDL的去除［19］。进一步的实验证明源于植物的外源性miR168a在被小鼠食用后，可通过胃肠道消化进入机体循环代谢，进入肝脏后进一步交叉调节小鼠LDLRAP1的基因表达，表明具有完整功能结构的核苷酸对胃肠道的消化具有抵抗力，并可被输送到其他组织［19］。Akao等［20］研究发现水稻糊粉细胞纳米颗粒中包含的hvu-miR168-3p通过沉默线粒体电子传输链复合物Ⅰ相关基因适度抑制OXPHOS，从而调控能量代谢，增强了人细胞中葡萄糖转运蛋白1（SLC2A1）的表达，导致血糖水平下降。自这些发现以来，通过外源性miRNA的饮食来源进行的重大疾病调节已显示出潜在的治疗价值，可对抗新冠病毒［8］、癌症和炎症相关疾病［21］。然而关于外源性miRNA调控肿瘤，尤其是调控乳腺癌的机制仍不清楚，值得探索研究。

2 miRNA对乳腺癌的调控作用机制

乳腺癌是一种高度异质性疾病，分为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）和三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）三大类。作为中国女性发病率最高的恶性肿瘤［

1］，乳腺癌的发病率和死亡率逐年缓慢增长［2］。与此类似，自发性犬乳腺肿瘤（Canine mammary tumor，CMT）在各年龄段的犬中也能发生，这强调了乳腺癌关键致癌途径的分子收敛性，阐明了治疗CMTs犬可能对人类乳腺癌的治疗提供潜在参考［22］。近年的研究表明，参与哺乳动物肿瘤发病机制的miRNA能够调控细胞增殖、迁移与侵袭过程，参与乳腺癌基因的调控［23］，在预测/预后的生物标志物肿瘤发展以及抗癌治疗耐药现象中起着至关重要的作用，是肿瘤异常串扰中利用的主要分子之一［24］。因此，miRNA对乳腺癌的调控作用机制值得进行深入研究。

2.1 内源性miRNA与乳腺癌

1）miRNA促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。miRNA通过与它们的3′ UTR结合，在转录后阶段调节目的基因表达。许多内源性miRNA也利用这种机制促进乳腺癌的出现和发展。Wu等［

25］通过将癌旁组织和正常乳腺细胞系比较，发现乳腺癌组织和乳腺癌细胞系对miR-30b-5p的表达上调，其高水平表达可以促进原发性乳腺癌细胞的增殖、转移和侵袭，从而减少了细胞的凋亡，并通过细胞凋亡实验、伤口愈合实验、Western blot实验进一步证实了miR-30b-5p通过靶向ASPP2，然后激活AKT信号通路以促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。Chen等［26］通过生物信息学预测与双荧光素酶报告验证得出miR-146a通过调节靶基因NM23-H1促进乳腺癌的增殖和侵袭。同样地，Lu等［27］通过生物信息学分析和荧光素酶报告分析鉴定出乳腺癌中的Mir靶基因，通过克隆形成、EdU测定和皮下异种移植模型测试乳腺癌细胞的生长情况；通过伤口愈合、transwell分析和肺转移模型探讨miR-934敲除对细胞转移的影响；通过Western blot检测蛋白表达；使用RIP分析验证mRNA和RNA结合蛋白的结合，最终发现miR-934通过调节PTEN基因和上皮-间质转化促进乳腺癌转移。此外，Lu等［28］发现乳腺癌细胞分泌的EVs可携带miR182-5p，通过下调CMTM7表达和激活EGFR/AKT信号通路来加重乳腺癌。Yin等［29］分析发现EZH2介导的miR-29/miR-30的表观遗传沉默靶向LOXL4并有助于乳腺癌的肿瘤发生、转移和免疫微环境重塑。Liu等［30］采用qRT-PCR测定miR-9和FOXO1在乳腺癌组织、正常乳腺组织、乳腺癌细胞系和正常乳腺上皮细胞中的表达，证实miR-9可通过对靶基因FOXO1的下调使得乳腺癌细胞加速转移。虽然以上结果阐述了miRNA促进乳腺癌增殖、迁移和侵袭的关系，但是部分结果仍需进一步验证，以确认miRNA对乳腺癌的调控机制与相关作用通路，为乳腺癌治疗提供新思路。

2）miRNA抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。miRNA 通过调节转录及转录后加工参与到表观遗传学中，使某些相关基因表达水平改变，进而参与到疾病或肿瘤的生物学过程中。在乳腺癌相关的病理过程中，miRNA可通过调节某些基因的表达和不同的细胞信号传导途径调节乳腺癌细胞的增殖、凋亡。Mansoori等［

31］研究发现miR-142-3p可能通过靶向致癌基因HMGA2在乳腺癌中起到抑癌作用，还通过抑制ERK/AKT/STAT3信号通路抑制乳腺癌细胞增殖。Hu等［32］通过建立对化疗药耐药的乳腺癌细胞模型，发现miR-205靶向VEGFA和FGF2在mRNA 3′ UTR区抑制其表达，导致PI3K/AKT信号受损体内外细胞凋亡增加，并通过临床数据进一步证实miRNA-205能够调节乳腺癌对化疗药物的耐药性。Gao等［33］证明miR-96-5p下调CTNND1，导致β- catenin表达降低、WNT11信号丢失、cyclin D1水平降低和MMP7表达降低，从而抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。众多研究表明miRNA在乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭过程中既有正向调控作用、又有负向调控作用（表1），调控乳腺癌的关键miRNA也有很多（图2），值得进一步研究。

表1  乳腺癌中主要异常表达的内源性miRNA及对应靶基因
Table 1  Main abnormally expressed endogenous miRNAs in breast cancer and their target genes

序号

No.

miRNA名称

miRNA name

靶基因

Target

乳腺癌相关调控机制

Functions related to the formation of BACA

细胞/小鼠模型

Cells/mouse model

文献

Reference

1 miR-30b-5p ASPP2 miR-30b-5p↑→ASPP2↑→AKT↑→TNBC↑

MDA-MB-231,

HCC 1937 cells

[25]
2 miR-142-3p HMGA2,ERK/AKT/STAT3

miR-142-3p↑→HMGA2↓→ BC ↓

miRs-142-3p↑→ERK/AKT/STAT3↓→ BC ↓

BC cells [31]
3 miR-146a NM23⁃H1 miR-146a↑→NM23-H1↑→ BC ↓ BC cells [26]
4 miR-934 PTEN miR-934↑→PTEN↓→BC↑ BC cells [27]
5 miR-205 VEGFA,FGF2 miR-205↑→ VEGFA,FGF2↓→PI3K/AKT↓→ BC ↓ BC cellss [32]
6 miR182-5p CMTM7,EGFR/AKT miR182-5p↑→ CMTM7↓→EGFR/AKT↑→BC↑ BC cells [28]
7 miR-29/miR-30 EZH2,LOXL4 EZH2↓→miR-29/miR-30 ↑→LOXL4↓→ BC↑ BC cells [29]
8 miR-9 FOXO1 miR-9↑→ FOXO1↓→BC↑ BC cells [30]
9 miR-96-5p CTNND1 miR-96-5p↑→ CTNND1↓→BC↓ BC cells [33]

图2  调控乳腺癌的关键miRNA

Fig.2  Key miRNAs in regulating breast cancer

绿色箭头表示对乳腺癌有负调控的通路，红色箭头表示对乳腺癌有正调控的通路。The green arrow indicates the pathway that negatively regulates breast cancer， the red arrow indicates the pathway that positively regulates breast cancer.

2.2 外源性miRNA与乳腺癌

miRNA在植物和动物中的生物发生和作用的分子基础具有高度的相似性。最近的研究表明，通过饮食摄入，植物来源的miRNA在哺乳动物基因表达方面具有潜在的调控作用，主要的调控机制是植物中的外源性miRNA可以被人体吸收，并在人体内以内源性miRNA的形式起作用。

Haghi等［

34］研究发现miR16和miR34a通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，能够抑制乳腺癌肿瘤细胞的入侵和迁移。Hoseinbeyki等［35］发现miR302/367簇的过表达能够诱导乳腺癌细胞的重编程，并通过诱导间充质到上皮的转变、细胞凋亡和增殖能力的减少来发挥肿瘤抑制作用，并且miR16的抑制能够抵消miR302/367在乳腺癌细胞中的重编程作用和抗肿瘤功能。Chin等［36］通过生物信息学工具预测后建立细胞模型与动物模型，通过原位杂交、免疫组化、Western blot、荧光素酶检测验证得出miR159能够通过靶向编码Wnt信号转录因子的TCF7抑制增殖，导致MYC蛋白水平降低，从而抑制乳腺癌的发生（表2）。综上所述，植物元对于人类重大疾病尤其是乳腺癌的调控作用值得进一步深入研究。

表2  乳腺癌中主要异常表达的外源性miRNA及对应靶基因
Table 2  Main abnormally expressed exogenous miRNAs in breast cancer and their target genes

序号

No.

miRNA名称

miRNA name

靶基因

Target gene

乳腺癌相关调控机制

Functions related to the formation of BACA

细胞/小鼠模型

Cells/mouse model

文献

Reference

1 miR-16,miR-34a TGFBR2,SMAD2,SMAD3,BUB1,β- catenin miR-16,miR-34a↑→TGFBR2,SMAD2,SMAD3,BUB1,β- catenin→BC↓ MDA-MB-231,SK-BR-3 cells [34]
2 miR-302/367簇,miR-16 OCT4A,SOX2,NANOG miR-302/367簇↑→ miR-16↑→ OCT4A,SOX2,NANOG↑→ BC↓ MDA-MB-231和SK-BR-3 cells [35]
3 miR159 TCF7, MYC miR159 ↑→TCF7↓→MYC↓→ BC↓ BC cells [36]
4 miR168a LDLRAP1 miR168a↑→ LDLRAP1↓→LDL↓ Caco-2, HepG2,rats [19]
5 hvu-Mir168-3p OXPHOS， SLC2A1 hvu-Mir168-3p↑→ OXPHOS↓→SLC2A1↑→GLU↓ rice [20]

2.3 生物信息学预测具有潜在作用的miRNA

中医药是中华文化的瑰宝。长期以来，传统中药在重大疾病的防治方面有着无法取代的地位，许多植物已在代代相传的治病经验中得到其有效性的验证。随着中医中药研究的不断深入，传统中药已经逐渐成为乳腺癌治疗方式之一，在术后或化疗过程中替代了一部分原有的治疗方案，其疗效亦有所保障，在国际上得到了广泛关注和认可［

37］。袁泽焕等［38］通过数据挖掘的方法，对249个中医药方进行聚类分析，识别出当归、夏枯草、丹参、金银花等33种在治疗乳腺癌中使用频率较高的中药。

MepmiRDB是一个药用植物miRNA数据库，容纳了29种药用植物的数千个新鉴定的miRNA，提供miRNA序列、表达信息、前体处理信号等信息。通过在MepmiRDB网站上比对金银花与丹参2味中药的miRNA数据库，发现了28个相同的miRNA序列，它们可能是具有治疗乳腺癌作用的miRNA。PsRNATarget（https：//www.zhaolab.org/psRNATarget）是一个植物小RNA及对应靶点的数据库，将上述miRNA序列在psRNATarget网站上与人类靶基因进行匹配，并根据期望值进行筛选，得到18个外源性miRNA所对应的44个乳腺癌相关靶点（表3）。这些miRNA与对应靶点有助于进一步探索调控基因表达与信号通路，为乳腺癌治疗提供重要帮助。

表3  对乳腺癌具有潜在治疗作用的miRNA
Table 3  miRNAs with potential therapeutic effects on breast cancer

序号

No.

miRNA名称

miRNA name

序列

Sequence

靶基因

Target gene

期望评分

Expectation score

1 miR156 UGACAGAAGAGAGAGAGCACA NM_005737|ARL4C 2.0
NM_014873|LPGAT1 2.0
NM_001031848|SERPINB8 2.5
NM_001128933|SYNPO2 2.5
NM_001199876|SERF2 2.5
NM_001199878|SERF2 2.5
NM_207645|C11orf87 2.5
NM_014048|MKL2 2.5
NM_006241|PPP1R2 2.5
2 miR157 GCUCUCUAUGCUUCUGUCAUC NM_001011718|XKR7 2.5
3 miR159 UUUGGACUGAAGGGAGCUCUA NM_014906|PPM1E 2.0
4 miR160 UGCCUGGCUCCCUGUAUGCCA NM_133454|SGSM1 2.5
NM_001080471|PEAR1 2.5
NM_031904|FRMD8 2.5
NM_001029883|C2orf71 2.5
5 miR164 UGGAGAAGCAGGGCACGUGCA NM_022492|TTC31 2.5
NM_014982|PCNX 2.5
NM_016257|HPCAL4 2.5
6 miR168 UCGCUUGGUGCAGGUCGGGA NM_145166|ZBTB47 2.0
7 miR172 GUAGCAUCAUCAAGAUUCACA NM_001201407|ZNF778 2.0
NM_020200|PRTFDC1 2.5
8 miR390 AAGCUCAGGAGGGAUAGCGCC NM_005885|MARCH6 1.5
9 miR393 UCCAAAGGGAUCGCAUUGAUC NM_007029|STMN2 2.5
NM_001199214|STMN2 2.5
NM_005099|ADAMTS4 2.5
10 miR395 UGAAGUGUUUGGGGGAACUC NM_001135188|AGFG1 2.0
NM_144665|SESN3 2.5
NM_004252|SLC9A3R1 2.5
NM_001042573|ENGASE 2.5
11 miR396 UUCCACAGCUUUCUUGAACUA NM_199131|VAX1 2.0
12 miR397 UCAUUGAGUGCAGCGUUGAUG NM_001203244|SEMA4G 2.0
NM_017893|SEMA4G 2.0
NM_000655|SELL 2.5
13 miR398 UUGUGUUCUCAGGUCACCCCU NM_001190708|MTRNR2L10 2.5
14 miR399 UGCCAAAGGAGAGUUGCCCUG NM_016449|C22orf43 2.5
15 miR408 UGCACUGCCUCUUCCCUGGC NM_001258374|EPS15L1 2.0
16 miR482 UUUCCAAUUCCACCCAUUCCUA NM_015278|SASH1 2.5
NM_025142|TAOK1 2.5
17 miR5139 AAACCUGGCUCUGAUACCA NM_006319|CDIPT 2.5
18 miR528 UGGAAGGGGCAUGCAGAGGAG NM_001135188|AGFG1 2.5
NM_001145204|SHISA9 2.5
NM_003468|FZD5 2.5
NM_020645|NRIP3 2.5
NM_032236|USP48 2.5

3 展望

尽管乳腺癌相关的实验室研究与临床研究已经持续了数十年，但其国内外发病率仍在持续上升。近年来miRNA在恶性肿瘤的发生、发展过程中进行的调控作用为乳腺癌的实验以及临床工作开辟了新的途径。存在于机体内的内源性miRNA可通过调控下游靶基因mRNA的表达，进而影响蛋白表达，并参与各种信号通路。同时，存在于植物中的外源性miRNA也被发现能够进入机体内发挥类似内源性miRNA的调控作用，为乳腺癌的诊断及治疗提供了新的生物标志物与作用靶标。

随着新型科学技术的发展，miRNA相关的乳腺癌的防治手段也逐渐增多，但目前仍存在内源性miRNA体内代谢分布含量少、对外源性miRNA的提取与提纯没有较为完善的操作体系的问题，导致研究结果具有一定的局限性。因此使用内源性miRNA治疗乳腺癌的研究还需要进一步深入，需要通过大量样本实验验证miRNA与相应乳腺癌mRNA之间的关系。同时，因为中医药在肿瘤诊治中存在副作用小且少有复发的优势，外源性miRNA治疗乳腺癌的研究也尚有进一步提升的空间，比如通过生物信息学匹配预测的手段，以发现更多对乳腺癌具有潜在治疗作用的植物来源miRNA，为乳腺癌防治提供新视角。

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